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신경내분비종양이란?
신경내분비종양은 모든 장기의 실질을 구성하는 세포 사이에 광범위하게 퍼져있으면서 신경전달 물질 (neurotransmitter), 호르몬과 같은 아민(amine) 또는 펩티드(peptide)를 분비하는 산재성 신경내분비계통(diffuse neuroendocrine system) 세포에서 발생하는 종양으로 1838년 첫 보고 이후 카르시노이드종양(유암종), APUDoma, neuroectodermal tumor, neural creast tumor 등의 다양한 이름으로 불려 왔으며, 최근에 들어서야 신경내분비종양이란 용어가 사용되고 있다. 발생 장기, 분비 물질, 기원 세포 등에 따라서 종양의 특성이 매우 이질적이며, WHO에서는 2010년도에 새로운 조직학적 분류법을 제시하는 등 아직도 보다 많은 연구가 필요한 종양 중 하나이다.
미국에서 2002년에 발표한 자료에 따르면 10만 명당 2.47-4.48명이 발생하였고 연령별로는 40-60대 사이에 호발하는 것으로 알려져 있으며 성별로는 남성에서 약간 높게 발병하였다. 미국에서 신경내분비 종양은 최근 30년 동안 점진적으로 증가하고 있는데 내시경을 포함한 각종 진단 기술의 발전으로 우연히 발견되는 경우가 많은 것으로 보고 있다. 이러한 추세가 지속된다면 미국에서 카르시노이드 종양의 발생 빈도는 2013년 이후에는 10만 명당 8명 이상으로 추정할 수 있다.
우리나라의 경우에는 정확한 역학 조사가 이루어진 적이 없고, 단일 기관별 후향적 연구가 대부분이어서 이후에 전국적인 유병률이나 발생률에 대한 연구가 필요하다.
전체 신경내분비종양 중 65-75%가 위장관을 포함한 소화기계에서 발생하며, 나머지는 호흡기계에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 소화기계 내에서 위치별 발생 빈도는 보고마다 차이가 있으며, Modlin 등의 대규모 연구에서는 소장(41.8%), 직장(27.4%), 위(8.7%) 순으로 신경내분비종양이 발생하였다.
반면에 국내 보고의 경우 소장 신경내분비종양은 비교적 드물고, 직장 신경내분비종양이 가장 많으며 그 다음 위-십이지장의 순이었다
2010년 WHO 분류에서는 단순히 덩어리를 의미하는 종양이라는 명칭 대신에 더 정확한 용어인 신생물(neoplasm)을 채택하여 신경내분비신생물(neuroendocrine neoplasm, NEN)로 명명하였다. 모든 소화기 신경내분비신생물은 잠정적으로 악성이며, 각각은 전이의 확률이 다른 것으로 간주하였다. 종양의 분화도와 함께 종양의 증식 활동(Ki-67 지수, 유사분열수)에 따라 경도인 G1, 중증도인 G2, 고도인 G3로 나눈 3단계의 등급 체계를 같이 사용하였다(표 1, 2).
식도는 위장관 신경내분비종양의 발생이 가장 드문 곳 중 하나이며, 일반적으로 60세 이상의 고령에서 발생하고 남성에서 주로 호발한다. 대부분은 저분화 신경내분비암종과 혼합형 샘신경내분비암종이며, 전형적으로 단독 병변이고, 식도 하부 1/3에서 가장 호발한다.
초기 증상은 비특이적이나 병이 진행하면 다양한 증상이 나타나는데 연하곤란이 주된 증상이며, 그 외 흉통, 체중 감소, 역류성 식도염, 피로, 흑색변이 있다. 식도 고분화 신경내분비종양은 림프절 전이가 거의 없으며 매우 양호한 예후를 보이는 반면에 저분화 신경내분비세포 종양 환자의 전체 생존율은 대개 6개월 미만이다.
대부분의 위 신경내분비종양은 히스타민을 분비하는 장크롬친화 유사세포로부터 발생한다. 혈중 가스트린의 만성적인 상승으로 인하여 장크롬친화 유사세포의 과다증식(hyperplasia)과 이형성(dysplasia)이 일어나 오랜 시간에 걸쳐 장크롬친화 유사세포 카르시노이드종양이 발생하게 된다. 만성 위축성 위염 및 다발내분비샘종양 1형(multiple endocrine neoplasia [MEN] type 1, MEN I)과 관련된 가스트린종(gastrinoma, 졸링거-엘리슨 증후군[Zollinger-Ellison Syndrome])은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)으로 인한 장크롬친화 유사세포 카르시노이드종양의 빈도를 증가시키는 경우들이다. Rindi 등은 위 신경내분비종양을 임상병리학적인 양상에 따라 세 가지 아형으로 분류하였으며, 최근에 제4형을 추가하였다(표 5).
(표 5.) 위 신경내분비종양의 유형
제1형은 위 신경내분비종양 중 가장 흔하며 70-80%를 차지한다. 대부분 40-60세 사이의 여성에서 발생한다. 일반적으로 만성 위축성 위염과 동반되어 위 기저부와 체부에 호발하며, 다발성 용종 모양으로 발현한다. 대부분 0.3-1 cm로 크기가 작고, 발적이 있는 무경성 결절의 양상을 나타낸다. 조직학적으로 고분화이며 증식 지수(Ki-67 지수)는 대개 2%미만이다(G1). 27%가 점막층에 국한되고 64%가 점막하층을 침범하며 단지 9%만 고유근층을 침범한다. 면역조직학적으로 장크롬친화 유사세포와 장크롬친화세포 또는 소마토스타틴세포(somatostatin cell)를 볼 수 있다. 전이는 드물며 2-9%의 환자에서 림프절 전이가 나타나는데 특히, 종양의 크기가 1-2 cm보다 크고 고유근층이나 혈관 침범이 있을 때 나타난다. 제1형은 임상적으로 과다분비 증후군을 보이지 않기 때문에 비기능군으로 분류할 수 있다.
환자들은 대개 증상이 없어 위내시경을 시행하다가 우연히 발견된다. 제1형은 대개 내시경 절제술로 보존적인 치료가 가능하며, 드물게 크기가 크거나 다발성 병변인 경우 위 절제술을 시행하기도 한다. 제1형 위 신경내분비종양에서 사망은 보고되지 않았으며, 예후는 양호하다. 5년과 10년 생존율은 일반군과 다르지 않다.
위 신경내분비종양의 5-6%가 제2형에 해당한다. 남녀 비는 같으며 진단 시 평균 연령은 50세이다. 제2형 위 신경내분비종양은 주로 다발내분비샘종양 1형과 관련되어 십이지장 가스트린종에 의한 졸링거-엘리슨 증후군 환자에서 발생하며, 처음에는 나타나지 않다가 15-20년 경과 후에 나타난다. 역류성 식도염이나 재발성 십이지장 궤양이 있는 환자에서 위내시경을 하였을 때 위의 기저부와 체부에서 발견된다. 75%가 15 mm 미만으로 대부분 크기가 작고 거의 항상 다발성이며, 점막층과 점막하층에 국한된다. 조직학적으로 고분화이며 제1형과 마찬가지로 장크롬친화 유사세포에서 기원한다. 제2형은 보존 치료가 가능하며, 예후는 제1형보다 나쁘고 제3형보다는 양호하다. 10-30%의 환자에서 림프절 전이가 발견되는데 특히, 종양의 크기가 2 cm보다 크고 고유근층이나 혈관 침범이 있을 때 나타난다. 제2형에서의 사망률은 10% 미만으로 보고하고 있으며 5년 생존율은 60-75%이다.
위 신경내분비종양의 14-25%는 제3형에 해당한다. 진단 시 평균 연령은 약 55세이며 남성에서 많다. 만성 위축성 위염, 고가스트린혈증, 장크롬친화 유사세포의 과다증식이 없으며 다발내분비샘종양1형과 관계 없이 산발적으로 발생한다. 위의 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 단발성 또는 적은 수의 용종양 종양으로 나타난다. 진단 시 1/3에서 크기가 2 cm보다 크며, 조직학적으로 고분화이고 증식률은 종종 2%를 초과한다(G2 또는 G3). 제3형은 대부분 크기가 1 cm보다 크고, 조직 침범도가 높아 고유근층 혹은 혈관을 침범한다. 따라서 진단 시 국소 림프절이나 간 전이가 있는 경우가 75%로 많아 예후가 불량하다. 치료는 대개 위 절제술을 시행하며, 사망률은 25-30%, 5년 생존율은 50% 미만이다.
저분화 신경내분비신생물은 제4형으로 분류되며 드물게 발생한다. 조직학적으로 장크롬친화 유사세포는 보이지 않으며, 소세포 또는 대세포 신경내분비암종의 고형 양상을 보인다. 세포분열이 증가되고 혈관 침범이 나타나며, 증식률은 20-30%를 초과한다. 단발성 종양으로 위의 어느 부위에서나 발생할 수 있으며 종종 궤양을 형성하고, 진단되었을 때 이미 직경 4 cm가 넘는 상당한 크기로 자라있는 경우가 많다. 주로 고령의 남성에서 발생하고 평균 연령은 60대이다. 예후는 네 가지 아형 중에서 가장 불량하며, 환자의 3/4이 광범위한 전이로 12개월 이내에 사망한다.
위장관 신경내분비종양의 2-5%는 십이지장에서 발생하며, 남성에서 약간 더 호발한다. 평균 연령은 대개 60대이고 대부분 산발적으로 천천히 자라는 고분화 종양이다. 가스트린을 분비하는 신경내분비종양이 가장 흔하고 소마토스타틴을 분비하는 종양, 십이지장 신경절세포 부신경절종(gangliocytic paraganglioma)의 순이며, 비기능성 신경내분비종양과 저분화 신경내분비암종은 매우 드물다. 90% 이상이 십이지장 구부나 제2부에 발생하고, 약 25%가 팽대부 주변에서 발생한다. 가스트린을 분비하는 신경내분비종양은 십이지장 신경내분비종양 중 가장 흔한 조직형으로 약 62-65%를 차지한다. 가스트린을 분비하는 종양 중 졸링거-엘리슨 증후군과 관련하여 임상적으로 기능성인 종양을 가스트린종이라고 부른다. 대부분 십이지장 구부에 위치하며, 크기가 2 cm보다 작은 용종 모양의 병변으로 점막하층이나 점막층에 국한되어 있다. 소마토스타틴종은 두 번째로 흔한 조직형으로(18-21%) 대개 바터팽대부나 팽대부 주변에서 발생하며, 평균 크기는 2.3 cm이다.
대개 신경내분비종양과 관계 없는 증상으로 상부내시경 검사를 하다가 발견된다. 십이지장 신경내분비종양에서 전이는 6-10% 미만에서 나타난다. 호르몬 증후군과 관련이 없는 십이지장 신경내분비종양의 경우 크기가 10 mm보다 작고 G1이면서 혈관이나 고유근층의 침범이 없으면, 전이 확률이 매우 낮으며 초기 십이지장 신경내분비종양으로 간주할 수 있다. 5년 생존율은 84%로 보고되고 있다. 국소적인 경우 5년 생존율이 95%로 양호하지만, 전이가 있는 경우 10% 내외로 낮아진다.
모든 위장관 신경내분비종양 중 약 44%가 소장에서 발생하며, 회장은 위장관 신경내분비종양이 가장 흔히 발생하는 곳이다. 육안적으로 소장 신경내분비종양은 내강으로 돌출되어 있는 단단한 노란 점막하 종양의 형태로 보이고 장중첩증의 원인이 되기도 한다. 회장 신경내분비종양의 90%는 근육층을 침범하여 진단 당시 림프절 전이나 원격 전이가 있다. 1 cm이하의 종양 중 11-25%에서 림프절 전이나 원격 전이를 하는 반면, 2 cm 이상의 종양의 경우 73-95%에서 림프절 전이나 원격 전이를 한다.
소장 신경내분비종양은 비기능성 종양과 기능성 종양으로 분류해 볼 수 있는데 먼저, 비기능성 종양 중 무증상의 원위부 소장 신경내분비종양은 간으로 전이된 내분비종양의 원발 부위를 찾다가 발견되거나, 대장내시경 검사를 하면서 말단 회장까지 삽입하면서 우연히 발견된다. 진단 당시 종양의 크기가 2 cm 이상이며, 근육층을 침범하고 국소 림프절 전이가 있는 경우가 흔하다. 전형적인 증상은 간헐적인 복통이며, 수년간 과민성장증후군으로 오인하는 경우도 있다. 기능성종양은 공장이나 회장 신경내분비종양이 간으로 전이된 경우의 18%에서 카르시노이드 증후군이 나타난다. 카르시노이드 증후군의 증상 및 징후는 홍조, 설사, 카르시노이드 심장질환, 간헐적인 기관지 수축 등이다. 전반적인 5년 생존율은 64%이고 국소 질환인 경우는 5년 생존율이 74%, 원격 전이가 있는 경우는 453%이다.
충수돌기는 위장관에서 신경내분비종양이 가장 흔히 생기는 곳 중 하나이고 남녀 비는 1:2이다. 대부분은 무증상으로 우연히 발견되며, 급성 충수돌기염 수술이나 우연한 충수돌기 절제술 때 발견된다. 대개 크기는 1 cm 미만으로 작고 2 cm 이상인 경우는 드물며 전이도 드물다. 전반적인 예후는 좋은 편이고 10년 생존율이 98%를 넘는다.
대장 신경내분비종양은 전체 신경내분비종양의 5% 정도를 차지한다. 진단 당시 평균 연령은 대장암과 유사하게 65세이고 여성에서 흔하다. 우측 대장에서 더욱 흔히 발생하고 다른 종류의 신경내분비종양보다 크기가 커서 평균 5 cm 정도이다. 대장 신경내분비종양은 대개 비기능성이지만 때로는 세로토닌 분비 종양 형태로 발견될 수 있다.
대장 신경내분비종양의 가장 중요한 특징은 발견 당시 대체로 크기가 크고, 대부분 맹장이나 상행 결장에 있고, 병이 진행된 상태라는 것이다. 증상은 대개 진행된 경우 설사, 위장관 출혈, 식욕 부진, 체중 감소 등이 나타나고 복통이나 대장 폐색 등을 유발할 수도 있다. 1/3 정도의 환자에서 원격 전이가 발생한다. 전반적인 5년 생존율은 33-42% 정도로 가장 불량하다.
직장은 위장관 신경내분비종양이 두 번째로 많이 생기는 장소이며(27.4%), 대부분 양성 신경내분비종양의 임상 특성들을 나타낸다. 직장의 신경내분비종양은 샘(gland)의 깊은 부분에서 발생된 상피종양으로 점막종양과 비슷하게 점막 내 근육을 통하여 점막하층까지 침범한다. 직장의 신경내분비종양은 선암종에 비하여 진행이 더디고, 대략 반수에서 증상이 없다. 직장 신경내분비종양은 S자결장경 또는 대장내시경에서 우연히 발견되는 경우가 40%이고, 증상이 있는 경우에는 혈변, 체중 감소, 변비, 대변 습관의 변화 등이 있으며 병이 진행되면 직장의 통증이나 가려움증이 나타날 수 있다. 5년 생존율은 국소 병변의 경우 87%, 원격 전이의 경우 25% 정도이다.
췌장 신경내분비종양은 췌장 내의 랑게르한스섬(islets of Langerhans)에서 기원하는 내분비종양이며, 매우 드문 종양으로 모든 췌장종양 중 약 1-10%에 해당한다. 우리나라와 인접한 일본에서 췌장 신경내분비종양의 연간 발생률은 100만 명당 1-4례 정도이며, 우리나라도 이와 비슷할 것으로 예측된다. 분비되는 물질과 그 연관 증상에 따라 기능성과 비기능성 종양으로 분류할 수 있다.
인슐린종은 인슐린을 분비하여 증상을 일으키는 종양이다. 인슐린종은 인구 100만 명당 1-3명 정도에서 발생하며, 췌장의 머리, 몸통 그리고 꼬리 부위에서 1/3 정도씩 고르게 나타난다. 일반적으로 단일 종양이며, 약 10% 미만에서만 다발성으로 나타난다. 악성화는 10% 미만에서 나타나며, 이러한 경우 6 cm를 넘는 큰 종양이 대부분이고 간과 인근 림프절로 전이가 진행된다. 모든 연령층에서 발생할 수 있으나 주로 20-40대 사이에 고점을 보이며, 여성이 60%로 남성보다 약간 더 흔하게 발생하는 양상을 보인다. 인슐린종의 증상은 주로 저혈당과 이로 인한 카테콜라민 반응으로 인하여 발생한다. 주 증상은 전신쇠약감, 발한, 빈맥, 피로, 두통, 시야 장애 및 발작 등이다. 휘플씨 삼징후(Whipple's triad: 저혈당 증상, 혈당 ＜55 mg/dL, 포도당 섭취 후 증상 소실)가 임상 진단에 도움이 되기도 한다.
가스트린종(졸링거-엘리슨 증후군)은 가스트린을 분비하는 종양이다. 가스트린종은 인슐린종과 비슷하게 인구 100만 명당 0.5-3명 정도에서 발생하고, 발생 연령은 평균 41세이며 남성에서 약간 더 높은 유병률을 보인다. 인슐린종과는 다르게 가스트린종은 진단 당시 종양의 평균 크기가 5-10 cm 정도로 비교적 크기가 큰 단일 종양이 다수이지만, 다발성도 흔하다. 또한 인슐린종을 제외한 다른 췌장의 신경내분비종양과 마찬가지로 60-80%에서 악성화를 보인다. 증상은 주로 가스트린 및 이로 인해 위산 분비가 증가하여 소화성 궤양과 위식도 역류 증상을 일으키고, 구토, 체중 감소, 식욕 감소, 설사, 위장관 출혈, 장관 천공 등이 발생한다.
글루카곤종은 췌장의 알파세포(α cell)에서 기원하여 글루카곤을 분비한다. 모든 췌장 신경내분비종양 가운데 1% 미만을 차지하는 드문 종양으로 혈중에 증가한 글루카곤이 글리코겐 분해, 포도당 합성, 케톤 합성, 지질 분해와 인슐린 분비 등을 촉진시켜 고혈당, 체중 감소, 저아미노산혈증, 정맥혈전증, 빈혈 등이 발생하고, 괴사용해성 유주성 홍반증(necrolytic migratomy erythema, NME)이라는 특징적인 피부 증상이 나타날 수 있다.
혈관활성 장펩티드종은 혈관활성 장펩티드를 분비하는 종양으로 췌장에서 80-90% 발생한다. 혈중에서 혈관활성 장펩티드의 농도가 상승하면 다량의 설사, 탈수, 저칼륨증, 무산 또는 저산증 상태가 나타난다. 이를 WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) 증후군 또는 췌장성 콜레라라고도 한다.
췌장의 신경내분비종양 중에 증상이 특정 임상호르몬 증후군과 관계 없을 때 비기능성 췌장 신경내분비종양으로 분류한다. 일반적으로 비기능성 췌장 신경내분비종양은 크기가 평균 4 cm 정도로 크고, 60% 정도가 췌장의 두부에 위치한다. 그리고 대부분의 연구에서 비기능성 췌장 신경내분비종양은 높은 악성화 경과를 나타냈다. 주로 40-60세 사이에 호발하며, 남녀 간 발생 빈도의 차이는 없다. 증상으로는 복부 통증(＞50%), 황달(＞40%), 체중 감소(28-46%), 복부 종괴(40%) 등이 발생한다.
다발내분비샘종양은 유전자의 변형이나 변이에 의하여 한 환자의 여러 내분비샘에 종양이 발생하여 다양한 증상을 보이는 드문 질환이다. 임상 양상에 따라 크게 1형과 2형으로 구분하지만 임상 양상은 많은 부분에서 공통점이 있다. 다른 종양에 비하여 다중심성으로 발생하고 재발이 흔하여 완치가 어려운 특징이 있다.
주로 부갑상선, 췌장 도세포, 전방 뇌하수체에서 발생하며, 드물게 부신피질, 신경내분비종양, 안면 혈관섬유종(facial angiofibroma), 아교질종(collagenoma), 지방종(lipoma) 등이 발생할 수 있다. 임상 증상은 어느 부위에 종양이 발생하는 가에 따라 다양하며, 85%는 부갑상선종양에 의하여 발생하고 나머지 15%는 인슐린종과 프로락틴종(prolactinoma)에 의하여 발생한다. 이중 일차성 부갑상선기능항진증: 다발내분비샘종양 1형에서 가장 흔히 발견되는 종양이다. 췌장 도세포종양은 가스트린종, 인슐린종, 글루카곤종, 혈관활성 장펩티드종, 췌장 폴리펩티드종으로 나타난다.
다발내분비샘종양 2형은 젊은 나이에 다발성, 진행성, 원발성 종양을 일으키는 질환이며, 2A형, 2A변종, 2B형 등으로 분류한다. 다발내분비샘종양 2A형은 갑상선수질암이 95% 이상에서 발생하며, 갈색세포종이 30~50%, 부갑상선기능항진증이 15-30%에서 발생한다. 다발내분비샘종양 2A형의 변종으로는 크롬친화세포종, 부갑상선질환을 동반하지 않는 가족성갑상선수질암과 피부 아밀로이드양 태선(lichen amyloidosis)을 동반하는 변이종, 혹은 히르슈슈프룽병(Hirschsprung's disease)을 동반하는 변이종 등을 추가하고 있다. 다발내분비샘종양 2B형은 갑상선수질암과 크롬친화세포종이 다발성의 점막신경종과 동반될 때진단할 수 있다. 부갑상선종양은 생기지 않으며, 크롬친화세포종은 약 50%에서 발생한다.
현재까지 신경내분비종양의 생화학 표지자로 가장 널리 알려진 것은 chromogranin A (CgA)와 소변의 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)이다. 특히 CgA는 혈청, 혈장, 조직 모두에서 측정이 가능하며, 다양한 신경내분비종양에서 발견되기 때문에 진단에 가장 기본이 되는 검사이다. 이 외에도 신경내분비종양은 각각의 종양 특성에 따라서 가스트린, 인슐린, 세로토닌, 글루카곤 등을 진단에 사용할 수 있다. 이러한 특수한 생화학 표지자들은 신경내분비종양의 생물학적 특성과 위치, 범위 등을 진단하는 데 도움이 되어 근래에는 신경내분비종양의 진단과 치료에 필수적인 요소로 자리잡고 있다(표 6).
CgA는 85kDa 이하의 당단백으로 부신수질의 크롬친화세포, 위 또는 장의 장크롬친화 유사세포나 내분비세포에서 생산되며, pancreastatin, vasostatin, catestatin과 같은 기능성 펩티드의 전구체이다. CgA는 신경내분비종양의 중요한 진단적 생화학 표지자로서 혈청과 혈장에서 측정하거나 분비 소포에서 면역조직화학 방법으로 발견할 수 있으며, 혈장 CgA의 양은 종양의 부하나 치료 반응을 평가하는 데 중요한 정보를 제공한다.
CgA는 신경내분비종양의 다른 생화학 표지자인 소변 5-HIAA나 혈소판 세로토닌, 신경특이에놀라제, 암배아 항원보다 특히, 앞창자나 중간창자의 소화기 신경내분비종양의 조기 진단에 유용하다. 대부분의 소화기 신경내분비종양 환자에서 증가하며, 특히 가스트린종 환자에서 100%, 다른 형의 위 신경내분비종양(제1형, 제2형, 제3형)에서 95% 이상, 회장 신경내분비종양에서 80%, 비기능성 신경내분비종양, 췌장 신경내분비종양에서 70%까지 관찰된다.
그러나 CgA는 민감도에 비하여 특이도가 높지 않다. 또한 CgA는 건강한 사람이나 신경내분비종양 환자에서 식사 및 운동 후에 증가할 수 있다. 특히 식후 30-60분 후에 2-3배까지 증가하고, 격렬한 운동 후에는 2분만에도 증가하는 양상을 보이므로 CgA 검사 전 식사나 운동은 피하는 것이 필요하다.
세로토닌은 다양한 신체 생리 작용의 조절에 중요한 역할을 하는 아민으로 주로 장크롬친화세포에서 유래된 신경내분비종양에서 분비된다. 분비된 세로토닌의 일부는 혈소판에 흡수되며, 나머지는 혈액 내에서 순환하다가 혈관내피세포 또는 간세포에 의하여 5-HIAA로 대사되어 소변으로 배출하게 된다.
세로토닌은 주로 중간창자의 신경내분비종양에서 증가하고, 카르시노이드 증후군과 관련이 있다. 따라서 혈장 세로토닌이 상승하거나 5-HIAA가 소변에서 검출되면 회장 신경내분비종양을 강력히 의심할 수 있다. 한편 혈장 세로토닌 농도는 카르시노이드 심장질환의 발병과 관련이 있으며, 섬유화를 줄이기 위한 소마토스타틴 유사물의 치료 효과를 판정하는 데에 도움을 준다. 또한 소변 5-HIAA도 카르시노이드 심장질환의 중증도와 카르시노이드 증후군을 가진 환자의 예후와 관련이 있으며, 전체적으로 소변 5-HIAA 농도가 높을수록 예후가 나쁘다.
신경내분비종양의 진단 및 해부학적 위치를 결정하는 데 가장 유용한 내시경 검사는 종양의 종류 및 위치, 임상 양상에 따라 이용 방법이 다양한데 상부위장관내시경 검사는 Treitz인대까지의 병변, 대장내시경 검사는 회장, 대장, 직장의 병변, 캡슐내시경 검사(capsule endoscopy)나 이중풍선 소장내시경 검사(double balloon enteroscopy)는 소장의 병변을 진단하는 데 사용하고 있다. 초음파내시경은 위, 십이지장, 췌장, 직장의 병변을 진단하고 병기 설정 등 수술 전 평가에 높은 민감도를 가지고 있다.
식도, 위, 십이지장의 카르시노이드종양을 진단하는 데 유용하다. 위 카르시노이드종양 내시경 소견의 경우 제1형은 위체부와 저부에 호발하고 1-2 cm 미만으로 크기가 작으며, 산발성 또는 다발성으로 나타난다. 제2형은 주로 위체부와 저부, 드물게는 전정부에서 호발하고 1-2 cm 미만의 작은 종양이 다발성으로 나타난다. 제3형은 위 전정부와 저부에 호발하고 크기는 2-5 cm이며, 주로 산발성으로 나타난다.
말단 회장 및 대장, 직장의 병변을 찾는 데 유용한 검사 방법이다. 대장 카르시노이드종양의 내시경 소견은 정상이면서 약간 황색을 띤 점막으로 덮혀있는 둥근 형태의 점막하 종양 모양을 나타내며, 크기는 다양하고 종양 중심부의 함몰이나 궤양 소견은 전이 가능성이 높음을 시사한다.
캡슐내시경 검사는 이중풍선 소장내시경 검사를 대신할 수 있으나 진단의 정확성에 대해서는 논란이 있다. 캡슐내시경 검사는 이중풍선 소장내시경 검사보다 덜 침습적이지만 병변의 정확한 위치를 결정하는 데 한계가 있고 조직 검사를 할 수 없는 단점이 있다
공장 및 회장 카르시노이드종양 진단에는 캡슐내시경 및 이중풍선 소장내시경을 이용하고 있다. 이중풍선 소장내시경은 캡슐내시경보다 침습적이고 환자에게 통증을 유발할 수 있으며, 검사에 많은 시간이 소요되는 단점이 있다. 그러나 캡슐내시경에서 소장의 신경내분비종양이 의심되면 정확한 위치 결정 및 조직 진단과 향후 치료 방법을 선택하기 위하여 이중풍선 소장내시경 검사를 추가적으로 사용할 수 있다.
초음파내시경은 복부초음파 검사보다 위장 및 십이지장의 신경내분비종양을 진단하는 데 높은 민감도를 가진 검사 방법으로 2-3 mm의 작은 신경내분비종양도 찾을 수 있어 대부분 대학병원에서 널리 사용하고 있다. 위 카르시노이드종양의 경우 초음파내시경으로 장관벽을 구분할 수 있어 병변의 기원층을 정확히 진단할 수 있다. 병변은 주로 위의 상부 3층에서 기원하고 저에코성 동질성의 초음파 음영을 나타내며, 수술 전의 림프절 전이 등의 추가적인 정보를 제공하여 내시경 절제 또는 수술적인 절제의 치료 방침을 결정할 수 있다.
또한 초음파내시경은 십이지장의 병변을 45-60% 정도 진단할 수 있고, 직장 카르시노이드종양에서도 종양의 크기, 침윤 깊이, 주변 림프절의 전이 유무를 90%의 정확성으로 파악할 수 있어 정확한 병기 설정에 도움이 되며, 치료 방법을 선택하는 데 도움을 준다.
췌장 병변의 감별 진단에 있어 다른 영상학적 방법보다 우수하여 널리 사용한다. 특히 비기능성 췌장 신경내분비종양과 췌장선암을 감별하며, 일반적인 영상 검사에서 관찰되지 않고 소마토스타틴 수용체 스캔에서도 확인되지 않는 작은 종양의 위치를 확인하는 데에 유용하다. 췌장의 신경내분비종양은 초음파내시경에서 저에코 균질성 병변으로 비교적 경계가 뚜렷하게 나타난다. 또한 일부에서는 불규칙한 중심부 고에코성 병변을 보이는 경우에 악성을 시사한다고 보고하고 있다. 하지만 아직까지 췌장 신경내분비종양의 악성도를 감별하거나 췌장선암의 초기 병변과 감별하는 데 있어 초음파내시경만으로는 한계점이 있다.
따라서 초음파내시경 유도하 세침흡인 검사(endoscopic ultrasonography guided-fine needle aspiration, EUS-FNA) 혹은 조영증강 초음파내시경 같은 추가 검사가 필요하다. 초음파내시경 유도하 세침흡인 검사는 에코패턴으로 감별되지 않는 췌장선암과의 감별 진단에 도움을 준다. 조영증강 초음파내시경에서 고분화 췌장 선암은 저혈관성 에코패턴을 보이는 반면, 췌장 신경내분비종양은 대개 섬유화 정도, 혈관 소멸 정도의 차이에 따라 고혈관성 에코패턴을 보인 경우가 많은 것으로 알려져 있다. 특히 초음파 영상만으로 췌장선암과의 감별이 어려운 2 cm 미만 신경내분비종양의 진단에 조영증강 초음파내시경이 유용하며, 초음파내시경 유도하 세침흡인 검사와 함께 시행할 경우 민감도가 높아진다고 보고하였다.
현재 가장 흔히 쓰이는 영상 검사 방법으로 위장관 신경내분비종양의 전산화단층촬영 소견은 그 크기와 위치에 따라 매우 다양하며, 전산화단층촬영은 장관의 변화뿐 아니라 장간막의 변화나 간 전이 등의 평가에 탁월하다. 신경내분비종양은 주로 점막하 결절로 보이게 되며 조영증강 시 특히 동맥기에서 뚜렷이 조영증강된다. 그러나 초기의 작은 병변은 발견하기 어려운 경우가 많으며, 1 cm보다 작은 신경내분비종양의 발견에는 그리 예민하지 않다.
소장의 신경내분비종양은 초기에는 그 크기가 매우 작고 소장 벽 내에 국한되어 있으나, 종양이 성장을 하면 장벽 비후와 함께 장간막까지 침범할 수 있다. 대장 신경내분비종양은 양종양 종괴로 보이며, 장 중첩을 동반할 수 있다. 직장 신경내분비종양은 전형적으로는 1 cm보다 작은 한 개의 점막하 소결절로 보이며, 전산화단층촬영에서는 종종 발견하기 어렵다.
췌장 신경내분비종양은 전산화단층촬영 소견상 췌장 샘암종과는 달리 보통 췌관의 확장을 초래하지 않는다. 기능성 종양은 인슐린종이 가장 흔한데, 보통 3 cm 이하의 크기를 보이며 전형적으로 조영증강이 잘되는 종양으로 동맥기 영상에서 잘 보인다. 이들 종양이 혈관에 인접하여 위치한 경우 혈관으로 오인해 쉽게 발견을 못하는 경우가 많다.
가스트린종은 보통 다발성으로 발생하며, 가스트린종 트라이앵글에 위치하는 경우가 많다. 대부분 크기가 크며, 췌장 내에 존재할 경우는 체부 또는 미부에 위치하는 경우가 많다. 비기능성 신경내분비종양의 경우 낭성 변성이나 괴사가 동반된 경우가 많으며, 낭성 종양의 경우 다발내분비샘종양 증후군과 연관되어 있을 가능성이 높다. 전산화단층촬영은 췌장종양의 국소 침범 평가와 간 전이 평가에 매우 유용하며, 전체적인 민감도는 70-80%에 이른다
간전이암은 조영증강 전산화단층촬영에서 과혈관성 종양의 조영증강 양상을 보여 동맥기에서 강하게 조영증강되며, 문맥 지연기 영상에서는 간실질과 동등한 음영이나 신호강도를 보인다.
자기공명영상은 위장관의 작은 병변은 찾기 어렵다. 그러나 간 전이 병변의 진단 및 평가에는 유용하여, T1강조 조영 전 영상에서는 저신호 강도로, T2강조 영상에서는 중등도나 고도로 증가된 신호 강도를 보여 병변 대 간의 대조도가 T2강조 고속스핀에코에서 가장 뛰어나다
췌장 신경내분비종양 평가에는 전산화단층촬영보다 자기공명영상이 민감하다. 지방 억제 T1강조 영상에서 정상 췌장조직에 비하여 낮은 신호 강도를 보이며 가돌리늄 조영제를 사용하여 역동적 조영증강을 시행했을 때 동맥기에서 강하게 조영증강된다.
자기공명영상은 간의 전이암 평가에 유용하다. T1강조 조영 전 영상에서는 저신호 강도로, T2강조 영상에서는 중등도나 고도로 증가된 신호 강도를 보여 병변 대 간의 대조도가 T2강조 고속스핀에코에서 가장 뛰어나다
조영제로 황산바륨 현탁액을 사용하며, 상부위장관조영술, 소장조영술, 소장 고위관장술, 대장조영술이 있다. 이들 검사법은 장관 자체의 병변을 확인할 수는 있으나 장관 외부의 변화나 전이 병변을 직접 확인하기는 어렵다.
혈관조영술로 신경내분비종양 및 간 전이 병변 등을 확인할 수 있으나 그 소견이 진단에 특이적이지 않으며, 꼭 필요한 것은 아니다. 췌장의 기능성 종양이 전산화단층촬영이나 자기공명영상에서 잘 발견되지 않을 때 동맥 자극(arterial stimulation) 및 정맥 채혈을 시도해볼 수 있다.
방사성 의약품을 이용한 핵의학 검사들은 종양의 대사 활성도나 분자생물학적 특성에 대한 정보를 제공할 수 있는 장점이 있다. 예를 들면, 소마토스타틴 수용체 신티그래피를 이용하면 신경내분비종양의 예후를 예측할 수 있어, 다른 영상 진단법으로 발견된 신경내분비종양이 신티그래피에서 음성으로 나오면 저분화 종양이거나 예후가 좋지 않음을 시사하며, 소마토스타틴 유사물을 이용한 치료 효과가 감소할 것을 예측할 수 있다. 이러한 신티그래피 음성 소견은 큰 종양 크기와 함께 나쁜 예후를 예측하는 인자이며, 기능적 영상 기법은 세포 수용체 발현율이나 대사 활성도, 분화도와 같은 종양의 생물학적 특징을 보여줄 수 있으므로, 신경내분비종양의 치료 방침을 세우는 데 유용한 정보를 제공한다.
소마토스타틴 수용체 신티그래피는 비기능성 내분비종양을 진단하기에 효과적인 검사이다. 신경내분비종양을 확진하거나 원발 또는 전이 병변을 찾아내기 위하여 사용되지만, 소마토스타틴 수용체가 종양세포에 발현되는 정도에 따라 검사의 민감도가 달라진다. 신티그래피의 장점 중 하나는 전신을 평가할 수 있다는 것인데, 다른 영상의학 검사에서 크기가 작거나, 검사 부위에 포함되지 않아 진단되지 못하였던 병변들이 신티그래피에서 발견되는 경우가 종종 있다. Meta-iodobenzylguanidine (MIBG) 신티그래피는 크롬친화세포종을 진단하는 데 매우 민감한 방법이며, 종양이 1 cm보다 큰 경우의 90%에서 양성을 보인다.
양전자방출단층촬영과 전산화단층촬영과 결합한 양전자방출단층촬영/전산화단층촬영을 이용하면 분자생물학적인 정보와 해부학적인 정보를 함께 얻을 수 있다. 특징적인 종양대사 과정이나 수용체를 대상으로 하는 방사성 화합물들이 개발되고 있으며, 이 중 일부는 임상적으로 유용하게 사용하고 있다.
- 신경내분비 분화의 표지자: CgA는 치밀소포에 존재하는 분비과립에 존재하며 신경내분비
분화를 확인하는 데 가장 좋은 표지자이다. 그러나 종양이 저분화인 경우 분비과립이
적거나 해부학적으로 뒤창자에 발생한 신경내분비종양에서는 발현이 미약하거나 음성이
나오므로 판독에 주의하여야 한다.
면역조직화학 염색을 이용하여 신경내분비 분화를 확인하고자 할 경우에는 표지자를
단독으로 사용하기보다 2개 이상의 표지자들을 패널로 사용하는 것을 추천하고 있다. 또한
특정 호르몬에 대한 면역조직화학 염색을 시행할 수 있으나 종양세포에서 발현된 것이
기능성 종양임을 나타내는 것은 아니다.
- 세포증식능의 표지자: 세포증식능을 검사하기 위한 일차 항체로는 Ki-67지수와 proliferating
cell nuclear antigen (PCNA)가 대표적이다. 신경내분비 종양의 등급을 검사하기 위한 일차
항체로는 Ki-67 지수를 추천하고 있다.
- 췌장의 내분비종양은 특징적인 형태와 함께 면역 염색 검사를 통하여 확진할 수 있다.
확진을 위하여 필요한 면역염색 검사에는 chromogranin, 시냅토피신, 신경특이에놀라제,
CD56a, S-100 단백질 등이 있다.
- 췌장 신경내분비종양은 다른 장기의 내분비종양과 마찬가지로 그 형태적 소견만으로는
악성도를 예측하기가 어렵다. 종양의 악성도와 관련 있는 병리조직인자로는 종양의 크기,
혈관 침윤, 신경 주위 침윤, 췌장 주위 조직 침윤, 유사분열의 정도, 전이 유무 등이 있다.
- 위 카르시노이드종양의 내과 치료는 형태에 따라 방법을 나눌 수 있는데, 고가스트린혈증을
보이는 제1형 및 제2형의 경우 2 cm 이하의 단발성 또는 다발성 병변은 내시경 절제술을
시행하며, 졸링거-엘리슨 증후군 환자의 경우 양성자 펌프 억제제와 소마토스타틴 유사물을
사용하여 증상을 조절한다. 제3형은 진단 당시 약 10%에서 전이를 동반하는 공격적인 임
상 양상을 보일 수 있어 진단 직후 수술적 치료를 포함한 보다 적극적인 치료가 필요하다.
특히 2 cm 초과의 단발성 또는 다발성 병변은 완전 혹은 부분 위 절제술 및 림프절 절제
술 등의 수술 치료가 선호된다.
- 소장과 대장에서의 신경내분비종양은 정확한 병리학적 진단을 위해서는 수술적 치료가 원칙이지만, 크기가 작고 국소적인 병변인 경우에는 내시경 치료를 시행할 수 있다. 십이지장에서는 1 cm 이하인 경우 내시경 절제술로도 충분하다. 공장, 회장, 맹장에서는 주로 다발성 분포, 비카르시노이드종양과 동시 발현, 높은 간 전이율을 보이므로 종양의 크기가 작더라도 내시경 치료에 주의를 요하며 통상적인 내시경으로는 접근이 어렵다. 따라서 중간창자 카르시노이드종양의 표준 치료는 수술적 절제이다.
- 대부분의 직장 카르시노이드종양은 작고 국소적이며 점막하층에 발생한다. 치료는 크기에
의하여 결정되는데 2 cm보다 작은 병변에 대해서는 전이의 위험이 낮고 점막 혹은 점막하
에 위치하기 때문에 작은 표층 혹은 용종성 종양에 대해서는 대장내시경 절제술을 시행한다
- 내시경 적출술의 주요한 이점은 고유근육층으로부터 시작하는 점막하 종양까지 제거할 수
있다는 점이다. 또한 2 cm 위 무경의 큰 점막하 종양을 제거할 수도 있다. 그러나 충분한
내시경 시술 경험이 있지 않은 의사가 시행하기 매우 어렵고, 시술 방법에 따라 합병증의
발생 가능성이 많아 숙련된 의사가 시술해야 하며, 시술 전에 적절한 검사를 시행하고 적
응증에 따라 제거해야 한다.
- 위장관 신경내분비종양 치료에서 외과 치료의 목적은 종양의 완전한 절제이며, 국소 종양의 경우 수술 치료 후 5년 생존율이 80-100%에 달한다. 그러나 전이성 또는 재발성 종양인
경우 수술의 역할은 종양의 부피를 감소시켜 수술 전후 항암화학요법과 같은 내과적 치료의 효과를 높이거나, 종양의 호르몬 분비로 인한 증상을 완화시키는 데 있다. 신경내분비종양 치료의 선택은 종양의 발생 위치 및 종양의 생물학적 특성에 따라 달라지며, 종양의 증식 및 생물유전자 표지자에 대한 진단 기술이 발달함으로써 그 결과에 따라 수술적 치료 또는 항암화학요법과 같은 치료 방법을 결정할 수 있게 되었다.
- 위 신경내분비종양: 제1형의 경우 종양이 크거나 침습적인 경우 수술을 통한 국소 절제술
을 시행하기도 한다. 위 절제술은 다발성 종양에서 시행되기도 하나, 소마토스타틴 유사물
등을 이용한 치료에 잘 반응하므로 현재는 잘 시행하지 않는다. 제2형 큰 종양의 경우는 수술적 절제술을 시행하며, 이는 가스트린 과다분비의 원인을 제거하는 것이며, 다발
내분비샘종양 1형에서 십이지장 가스트린종이 흔하므로 십이지장 절개를 통한 절제 또는
췌십이지장 절제술을 시행하고 주변 림프절 절제술을 시행한다. 제3형 종양의 치료로 위
절제술 및 국소 림프절 절제술을 시행한다. 제4형은 저분화 종양으로 악성도가 높아 진단
당시 국소 침습 및 원격 전이 소견이 흔해 일반적으로 수술이 불가능한 경우가 많으나 종
양의 부피를 줄이는 목적으로 수술을 시행하기도 한다.
- 소장 신경내분비종양: 소장 신경내분비종양은 주변 섬유화를 동반한 장간막 전이를 일으키
며, 이로 인하여 장 폐색이나 괴사가 발생하기도 한다. 따라서 근치적 수술 치료의 원칙은
장간막의 쐐기 절제술 및 주변 림프절 절제술이며, 가능한 장혈관 공급을 보존하고 절제의
범위를 줄이는 것이다. 원격 전이를 동반하거나 절제가 불가능한 경우라 해도 고식적 절제
술을 시행하기도 한다. 주로 장 폐색이나 괴사와 같은 복부 증상을 예방하기 위한 목적에
서 시행한다.
- 충수돌기 신경내분비종양: 대부분의 종양이 1 cm 미만으로 작으며, 충수돌기 절제술로 완치된다. 종양의 크기가 2 cm보다 큰 경우 대장 절제술 및 회-맹장 주변 림프절 절제술을 필요로 한다.
- 결장 신경내분비종양: 치료는 광범위 대장 절제술 및 림프절 절제술을 시도하지만, 단지 감량(debulking) 수술만 가능한 경우도 있다.
- 직장 신경내분비종양: 1 cm 미만의 작은 종양은 내시경 절제술로 안전하게 제거될 수있다.
1-2 cm 크기의 종양은 경항문초음파(transrectal ultrasound)나 자기공명영상 등 영상 검사를 시행하여 근육층 침범이 없거나 주변 림프절 전이가 없으면 국소 절제술을 시행하고, 근육층을 침범하거나 주변 림프절 전이가 있으면 광범위 절제술 및 림프절 절제술을 고려한다.
카르시노이드 증후군 관리의 기본은 스트레스와 증상을 유발할 수 있는 상황이나 조건(알코올, 치즈, 커피, 운동 등)을 피하고, 펠라그라를 예방하기 위해서 니코틴아미드(nicotinamide)를 식이로 보충하는 것이다.
카르시노이드 증후군의 약물 치료로 소마토스타틴 유사물인 옥트레오타이드는 카르시노이드 환자의 증상을 조절하며, 카르시노이드 발작과 연관된 급성 증상들을 치료하는 데 효과적이므로 카르시노이드 증후군의 다른 약제들을 대체하는 일차 치료제가 되었으며, 소변 5-HIAA로 반응을 추적할 수 있다.
중간창자에서 발생하는 홍조의 원인 물질이 세로토닌인지는 명확하지 않지만, 위 카르시노이드는 히스타민에 의하여 발생한다고 생각되므로 항히스타민제를 복용하여 조절할 수 있다.
설사는 세로토닌이 중요한 발생인자이며, 분비성 설사로 나타난다. 가벼운 설사는 로페라미드(loperamide)나 디페녹실레이트(dephenoxylate)를 복용하여 치료할 수 있다. 염산사이프로헵타딘(cyproheptadine)은 항히스타민과 항세로토닌 작용이 있는데 일일 최대내약용량 12 mg에서 48 mg으로 치료하여 반수의 환자에서 설사가 감소되는 것으로 나타났다.
베타아드레날린 차단제로 치료하며, 스트레스, 운동, 세로토닌 함유가 높은 음식을 피하여 홍조를 악화시키지 않도록 한다. 항히스타민과 이프라트로피움(ipratropium) 분부가 효과적이라는 보고가 있고, 다른 치료에 반응하지 않을 경우에는 옥트레오타이드가 효과적이다.
거의 모든 경우 삼천판막 장애가 나타나고, 폐동맥판막 장애도 흔히 관찰된다. 세로토닌 등의 생화학 물질이 장시간 높은 농도로 유지되고 폐순환 도중 대사 과정을 거치기 때문에 주로 우심실을 침범하며 이에 따라 증상은 주로 우심실부전으로 나타난다. 소마토스타틴 유사물로 치료할 때 혈장 세로토닌과 소변 5-HIAA 농도가 감소하지만, 추적 심장초음파 검사에서 호전은 미미하다. 따라서 이뇨제 등으로 심부전에 대증 치료를 하고 궁극적으로는 수술이 필요한 경우가 많다.
생명을 위협하는 형태의 카르시노이드 증후군을 카르시노이드 발작이라고 하는데, 심한 홍조와 동반된 혈압의 변화, 심부정맥, 기관지 협착, 정신 상태 변화를 동반한다. 진료실에서 진찰을 위해서 종양을 촉지하거나, 수술이나 마취 유도, 항암 치료 및 간동맥 색전술을 시행하는 경우에 발생할 수 있다. 기능성 카르시노이드종양을 수술할 때는 카르시노이드 발작을 예방하기 위해서 수술 전에 소마토스타틴 유사물 치료가 가장 중요하다. 수술 12시간 전에 투여하고 적어도 수술 후 48시간 후까지 옥트레오타이드를 시간당 50 mg의 속도로 지속 정맥 주입한다. 또한, 히스타민을 분비시키거나 교감신경계를 활성화시키는 약물을 피하는 것도 중요하다. 옥트레오타이드 치료에도 불구하고 환자의 생명을 위협하는 심각한 심폐 합병증을 피할 수 없어서, 숙련된 마취과 의사조차도 중증 합병증을 피하기 위해서 알파 그리고 베타차단제를 사용해야 하는 경우가 있다.
췌장 신경내분비종양의 치료는 병리학적 분화도와 진단 당시 병기, 그리고 호르몬 분비에 의한 증상 유무에 따라 달라진다. 국소 진행된 췌장 신경내분비종양의 치료 목적은 증상이 있는 환자에서 증상 조절을 통하여 삶의 질을 향상시키고, 종양 성장을 억제하여 궁극적으로 생존 기간을 연장하는 것이다. 내과 치료는 수술 전환자의 증상을 조절하거나 근치적 절제술을 시행할 수 없는 경우에 시행하게 된다.
가) 췌장호르몬 과다분비로 인한 증상 치료
- 특정 호르몬의 과다분비와 관련된 증상과 징후가 있는 경우 기능성 종양으로 분류하는데,
원발성 종양이나 전이 병변을 절제하는 것이 호르몬 과다분비와 관련된 증상을 호전시킬
수 있다. 물론 수술 전에도 호르몬 과다분비와 관련된 증상은 조절해야 한다.
글루카곤종이나 혈관활성 장펩티드종 환자에 있어서 설사가 심한 경우 수액의 보충 및 전
해질 교정이 필요하다. 소마토스타틴 유사물은 가스트린종 등의 일부를 제외한 대부분의
기능성 췌장신경내분비종양에서 증상 조절을 위하여 우선적으로 고려할 수 있는 약물로 일
반적으로 속효성 옥트레오타이드를 먼저 투여한 뒤 지속형으로 빠르게 전환하여 용량을
조절한다. 지속형 제제인 옥트레오타이드 라르(octreotide LAR)는 한 달에 한번 20 mg을 근
육 주사하는 것으로 시작하여 증상이 조절될 때까지 용량을 증량한다. 란레오타이드
(lanreotide)도 지속형 소마토스타틴 유사물로서 카르시노이드 증후군과 말단비대증의 치료
에 사용하며, 옥트레오타이드와 비슷한 효과를 보인다. 인터페론은 옥트레오타이드에 반응
하지 않는 경우 옥트레오타이드와 함께 사용하는 것이 증상 조절에 도움이 될 수 있다.
- 인슐린종은 대부분(85% 이상) 단일 양성 병변으로 크기가 작기 때문에 수술적 절제술의 대상이 된다. 그러나 수술 전 또는 전이성 병변 등으로 인하여 수술이 불가능한 경우 저혈당에 대한 치료가 필요하다. 저혈당에 대해서는 소량의 식사를 자주하는 식이 조절과 함께 인슐린 분비 억제제인 디아족사이드(diazoxide)나 소마토스타틴 유사물 등을 사용할 수 있다. 최근 mTOR 억제제인 라파마이신(rapamycin) 이나 에베로리무스(everlimus, 아피니토 ®[Afinitor®])가 전이성 인슐린종 환자에서 저혈당을 조절할 수 있다는 보고가 있었다.
- 가스트린종은 위산의 과다분비를 억제하기 위해서 항궤양 제제인 양성자 펌프 억제제를 우선 선택한다. 처음은 고용량이 추천되며 일부 환자에서는 빠른 증량이 필요하다. 그러나 일단 위산 분비의 조절이 이루어지면 점진적인 용량 감소가 가능하다. 고용량의 양성자 펌프 억제제 사용을 갑자기 중단하면 억제되어 있던 위산 분비가 갑자기 증가되어, 식도 손상으로 인한 식도 협착이나 궤양의 천공 등의 합병증이 단기간에 발생할 위험이 있다.
- 글루카곤종은 이화 작용 상태(catabolic state)가 장기간 지속되면서 영양 상태가 불량한 경우가 많아 이에 대한 교정을 우선적으로 고려해야 한다. 아미노산과 지방산의 간헐적 정맥 주사가 글루카곤종의 특징적인 피부 병변인 괴사용해성 유주성 홍반증의 치료에 효과적이라는 보고가 있다. 정맥 혈전증을 예방하기 위해 헤파린(heparin)을 고려할 수 있다. 소마토스타틴 유사물은 글루카곤의 과다분비와 관련된 증상을 조절하는 데 매우 효과적이며, 괴사용해성 유주성 홍반증, 당뇨병, 설사, 신경학적 증상을 호전시킨다.
- 혈관활성 장펩티드종에서 다량의 수양성 설사, 탈수, 저칼륨증, 무위산증(achlorhydria)이 특
징적으로 발생하며, 소마토스타틴 유사물은 혈관활성 장펩티드의 분비를 억제하여 설사를
억제하는 데 매우 효과적이다.
나) 췌장 신경내분비종양의 새로운 국소 치료법
- 췌장 신경내분비종양의 가장 이상적인 치료는 외과적으로 완전히 절제하는 것이다. 그러나 췌장 수술은 난이도가 높은 수술로서 20-30%의 이환율과 1-3%의 사망률이 수반되므로 증상이 없거나 악성 변화의 가능성이 높지 않은 경우에 수술을 시행하는 것은 의사와 환자 모두에게 상당한 부담이다. 수술 대신에 보다 안전한 치료 방법으로 췌장 신경내분비종양을 제거할 수 있다면 수술에 따른 위험을 피하고 추적관찰에 따른 부담도 최소화할 수 있을 것이다.
- 최근 초음파내시경 유도하 중재술 분야가 빠르게 발전하면서 췌장 낭성종양에 에탄올이나 화학요법제를 주입하는 국소 치료를 제한적으로 시행하고 있다. 수술이 불가능한 췌장 신경내분비종양에 대하여 수술 중 혹은 전산화단층촬영 유도하에서 고주파 열치료술 (radiofrequency ablation)을 시행한 증례 보고들도 있다.
호르몬 분비에 관계 없이 췌장 신경내분비종양은 악성화 가능성으로 인하여 수술적 절제가 원칙이지만, 이미 진단 당시 절반 가까운 환자에서 전이가 발견되어 근치적 수술이 불가능한 경우도 흔하다. 하지만 근치적 수술이 불가능한 경우라도 호르몬 분비로 인한 임상 증상의 완화가 삶의 질과 생존율을 향상시킨다는 이유로 전이 부위를 포함한 감량 수술이 치료의 중요한 방법의 하나로 받아들여지고 있다.
췌장 신경내분비종양은 수술적인 절제가 기본 치료이지만, 내분비종양에 따라서는 진단 시 50-75%까지에서 전이가 발견된다. 췌장 신경내분비종양 수술의 원칙은 완전한 병소의 절제와 함께 가능한 정상 췌장조직을 보존하는 것이다. 따라서 크기가 작고 피막이 잘 형성된 종양의 경우 다른 췌장의 종양 과는 다르게 단순 종양 적출술(enucleation)을 보편적으로 사용하며, 주변 조직 침윤 등의 가능성이 있거나 림프절 전이 등의 가능성이 있는 경우에는 일반적인 췌장 절제술을 선택한다.
췌장 내분비종양에서 수술 전 또는 수술 중 질환의 위치를 명확히 알고 수술을 결정하는 것이 무엇보다도 중요하다. 수술 전 검사로 종양의 위치를 파악했더라도 수술 중에 손가락을 이용한 촉진과 수술 중 초음파 검사를 시행하여 종양의 위치를 다시 확인하고, 주변 혈관 및 주췌관 등과의 관계를 파악하여 수술 방법을 결정해야 한다. 췌두부에 위치하는 경우 췌십이지장 절제술(pancreatectomy)이 보편적인 수술 방법이다. 종양이 췌장의 체부에 위치한 경우에는 췌중앙 절제술(central pancreatectomy) 또는 췌미부 절제술(distal pancreatectomy)을 시행할 수 있으며, 체미부에 있는 경우에는 췌미부 절제술을 시행할 수 있다.
절제 불능 신경내분비종양의 치료는 대부분 종양에서 분비되는 호르몬에 의한 증상의 조절에 효과가 있는 소마토스타틴 유사물과 인터페론 알파 등이 항증식 작용과 종양세포 안정화 등의 작용을 하는 것으로 알려져 치료제로 사용되고 있다.
옥트레오타이드와 같은 소마토스타틴 유사물은 대부분의 신경내분비종양에서 일차 치료 약제로 사용하고 있다. 특히, 중간창자에서 기원하는 고분화 신경내분비종양에서 항종양 효과로 생존율 상승을 기대할 수 있다. 그리고 인터페론 알파는 소마토스타틴 유사물과 비슷하게 호르몬에 의한 증상 조절과 항종양 효과가 있으나, 소마토스타틴 유사물보다 부작용의 빈도가 높게 보고되어 소마토스타틴 유사물 사용에도 반응이 없는 경우에 이차 약제로 사용하도록 권고한다. 또한 일반적으로 다른 악성 종양에서도 사용하는 세포독성 약물 제제가 절제 불능 신경내분비종양에 사용되어 일부 높은 치료 반응률을 보인다.
그리고 최근 여러 분자생물학 제제인 수니티닙(sunitinib), 에베로리무스, 베바시주맙(bevacizumab) 등이 치료에 적용되어 종양 진행 없이 생존 기간을 연장시키는 효과를 보고하고 있다.
대부분의 신경내분비종양은 발견 당시 간 전이를 동반하고 있어 이에 대한 치료가 불가피하다. 최근 들어 간 절제술의 합병증 및 사망률이 감소되어 적극적인 간 절제술을 권장하며 특히, 간이식 후 아주 좋은 결과가 보고되므로, 예후가 좋을 것으로 생각되는 환자들을 잘 선택한다면 근치적인 치료법이 될 수 있을 것이다. 수술 전 간동맥 색전술, 고주파 소작술 등 다른 치료법을 병합하여 절제의 가능성을 높이는 데 최선을 다하고, 수술 후 항암화학요법을 시행하여 종양의 재발을 줄이고 생존 기간을 연장할 수 있도록 노력해야 할 것이다.
신경내분비종양의 간 전이는 진단 당시 80-90%에서 이미 수술이 어려운 경우가 많으며, 신경내분비종양 간 전이는 적극적으로 치료하면 내분비적인 임상 증상은 물론 생존율을 크게 향상시킬 수 있다. 전이된 종양의 크기가 작거나 수가 적으면 일차적으로 수술 치료를 고려하며, 비수술 치료 중에서는 고주파 열치료술을 우선 고려한다. 그러나 이러한 시술을 하기에도 적합하지 않을 경우 경동맥 색전술이나 경동맥 화학색전술을 시도한다. 그 외 선택적 경동맥 방사성동위원소 색전술 또는 약물 방출형 입자를 이용한 색전술을 선택해 볼 수 있다. 결국 여러 가지 치료 방법을 고려하고 혹은 조합하여 환자에게 적절한 치료를 선택하는 것이 중요하다.
표적화 방사핵종 치료는 특정한 세포 표면에 발현되어 있는 수용체와 같은 표적에 특이적으로 결합하는 방사성 의약품을 체내에 주입하여 선택적으로 질병을 치료하는 방법이다. 신경내분비종양에 사용하는 표적화 방사핵종 치료에는 크게 131I-MIBG 치료와 펩티드 수용체 방사핵종 치료가 있다. MIBG는 노르에피네프린 유도체로서 크롬세포친화종이나 수질 갑상선암에 선택적으로 축적되므로 이러한 성질을 이용하여 종양을 영상화하거나 치료한다. 펩티드 수용체 방사핵종 치료는 소마토스타틴 수용체와 결합하는 소마토스타틴 유사물에 방사핵종을 표지하여 수술이 불가능하거나 전이된 신경내분비종양을 치료한다. 표적화 방사핵종 치료는 종양의 크기를 감소시킬 뿐만 아니라 신경내분비종양에서 분비되는 호르몬에 의하여 환자가 겪는 증상을 호전시켜 환자의 삶의 질을 개선시키는 장점이 있으므로 향후 신경내분비종양 치료에 널리 쓰일 것으로 기대한다.
소화기 신경내분비종양은 무증상의 진행이 느린 경우부터, 다양한 호르몬을 분비하여 증상을 일으키거나, 초기부터 원격 전이가 발생하는 등의 다양한 임상 경과를 보인다. 기본적으로 원발 부위 및 전이성 병소에 대한 근치적인 치료가 필요하나, 진행된 신경내분비종양은 증상 조절 및 항암 치료와 같은 추가적인 치료 방법이 필요하다.
2010년 WHO 분류 G1/G2의 전이성 소화기 신경내분비종양은 5FU, 스트렙토조신, 독소루비신, 에토포시드, 다카바진, 테모졸로마이드 등의 다양한 항암제의 단독 또는 병합 치료를 사용할 수 있다. 췌장 신경내분비종양은 위장관 신경내분비종양보다 항암 치료에 잘 반응하며 스트렙토조신 병합요법이 근간을 이룬다. 그러나 항암화학요법은 반응 기간이 짧고 다양한 부작용이 발생할 수 있어 세심한 주의가 필요하다.
2011년 발표된 에베로리무스와 수니티닙 분자 표적 치료제 3상 연구는 진행성 췌장 신경내분비종양 환자의 무진행 생존 기간을 연장하는 효과를 보고하였다.
저분화 암단계에 해당하는 G3의 소화기 신경내분비종양은 증상 조절과 병행하여 폐소세포암과 유사하게 치료를 시행하며, 국소 절제가 불가능한 경우는 방사선 치료 및 항암 치료를 병행하며, 전이성 병변은 항암 치료를 시행한다. 에토포시드/시스플라틴이 일차 치료제로 사용되고, 그 외 옥살리플라틴/카페시타빈, 테모졸로마이드 등의 다양한 새로운 항암병합요법을 시도하고 있으나, 추가적인 비교 연구가 필요하다.
최근 다양한 분자생물학적 발전을 토대로 소화기 신경내분비종양과 연관된 성장인자, 수용체, 그리고 신호전달 체계가 활발히 연구되고 있으며, 이를 통해 인슐린-유사 성장인자 수용체 등의 새로운 치료 표적을 대상으로 한 신약 개발과 상용화가 시도되고 있다. 추후에는 이러한 표적 치료 신약의 사용 확대 및 효과 검증과 더불어, 다양한 기존 항암제와의 병용 치료에 대한 타당성 확인이 필요하다.
2011년에 발표된 국제종합암네트워크 권고안(표 7)은 북미신경분비종양학회나 유럽신경내분비종양학회에서 제시하는 권고안에 비하여 보다 구체적으로 신경내분종양의 추적 관리에 대하여 제시하고 있다. 또한 권고안의 추적 관리 지침에 대하여 권고 수준 및 문헌근거 수준을 명확히 언급하고 있다.
(표 7.) 소화기 신경내분비종양 추적 관리의 국제종합암네트워크 권고안
절제 가능 신경내분비종양은 십이지장, 공장, 회장, 결장, 충수돌기, 직장 및 정상 혈중 가스트린을 보이는 제3형 위 신경내분비종양에서 추적 관리의 시작은 절제 후 3-12개월 후이다. 임상 증상을 보이는 신경내분비종양 환자에서는 추적 관리를 일찍 시작한다. 초기 추적 평가에서 음성이면 6-12개월 간격으로 추적 관리를 한다.
충수돌기 신경내분비종양에서 크기가 2 cm 이하로 충수돌기에 국한된 경우 단순 충수돌기 절제술 이후 추적 관리는 필요하지 않다. 직장 신경내분비종양에서 크기가 1 cm 이하인 경우 절제 후 추적 관리는 필요하지 않으며, 1-2 cm인 경우 절제 후 6개월 및 12개월에 내시경을 시행하고 이후 추적 관리는 임상적 적응에 한하는 경우 시행한다.
제1형 및 제2형 위 신경내분비종양에서 내시경 절제 또는 외과 절제가 필요하지 않아 경과 관찰이 가능한 경우 병력 및 신체 진찰 소견 평가를 6-12개월마다 시행하는 것으로 충분하다. 그러나 내시경 절제 또는 외과적 절제를 시행한 환자는 첫 3년 동안 6-12개월 간격으로 상부위장관내시경을 시행하고, 임상적 적응에 따라 영상 검사를 시행한다. 첫 3년 동안 시행한 추적 관리에서 재발 소견이 보이지 않은 경우 상부위장관내시경 검사 및 임상적 적응에 따른 영상 검사를 1년 간격으로 시행한다. 추적 관리 중 재발이나 진행 소견을 보이면 외과 절제를 시행하지 않은 경우 전정부 절제술(antrectomy)을 고려한다.
절제 불능 신경내분비종양에서 카르시노이드 증후군이 있으면 심초음파 검사를 시행하고, 증상이 없고 종양이 작은 경우에 증상이 나타나거나 종양이 진행할 때까지 3-6개월 간격으로 종양표지자 및 영상 검사를 시행한다.
절제 가능 췌장 신경내분비종양 환자에서 추적 관리는 절제 후 3-12개월에 시작하며, 임상 증상을 보이는 췌장 신경내분비종양 환자에서는 추적 관리를 일찍 시작한다. 추적 검사의 간격은 6-12개월이고, 추적 항목은 환자의 병력, 신체 진찰 소견, 각 췌장 신경내분비종양에 특징적인 종양 표지자 및 영상 검사이다. 췌장 신경내분비종양에서 옥트레오타이드 스캔이나 양성자방출촬영은 추적 검사로는 일상적으로 시행하지 않는다.
절제 불능 췌장 신경내분비종양 환자에서 증상이 없고 종양이 작은 경우에는 증상이 나타날 때까지3-12개월 간격으로 종양 표지자와 영상 검사를 시행하여 추적한다.
절제 가능 저분화 신경내분비종양에서 절제 후 항암요법이나 옥트레오타이드 약물 치료 후 추적 관리는 첫 1년 동안 3개월 간격으로 병력, 신체 진찰 소견 및 적절한 영상 검사를 시행하고, 이후 6개월 간격으로 추적 관리를 한다. 절제 불능 저분화 신경내분비종양에서는 3개월 간격으로 추적 관리를 한다.
다발내분비샘종양 1형을 가진 환자는 절제 후 3-6개월에 병력, 신체 진찰 및 전산화단층촬영, 자기공명영상 같은 영상학 검사를 시행하고, 임상적 적응에 합당한 종양 표지자 및 혈청 칼슘을 측정한다. 추적 검사는 외과 수술 후 첫 3년 동안 6개월 간격으로 병력, 신체 진찰을 시행하며, 임상적 적응에 따라 종양 표지자, 혈청 칼슘 및 영상학 검사를 평가한다. 첫 3년 추적 검사 이후에는 매년 시행한다. 다발내분비샘종양 1형 환자의 가족 구성원에 대해서 유전적 상담을 시행하고, 유전자 검사를 고려해야 한다.
다발내분비샘종양 2형에서 추적 관리의 시작은 절제 후 3-6개월이며, 병력, 신체 진찰(특히 혈압 평가) 소견 및 임상적 적응에 따라 종양 표지자 및 영상학 검사를 시행한다. 첫 3년 동안 6개월 간격으로 시행하고 그 이후에는 1년마다 시행한다. 특히 가족성 갑상선수질암은 수술 후 3-6개월에 혈청 칼시토닌과 암배아 항원 검사를 시행하고, 첫 추적 검사에서 음성이면 1년마다 시행한다. 가족성 갑상선수질암 환자의 가족 구성원은 모두 germline RET 돌연변이 검사를 시행하고 유전 상담을 받아야 한다.
북미신경내분비종양학회 권고안은 2010년에 발표되었으며, 2010년 WHO 분류 및 TNM 병기에 따라 권고하고 있다. 하지만 이 권고안은 국제종합암네트워크 권고안과는 달리 추적 간격 및 추적 방법에 대한 언급이 상대적으로 빈약하고 권고 수준 및 문헌근거 수준에 대한 언급이 없다.
추적 관리에서 영상 검사는 정기적인 흉부 엑스레이 및 복부 및 골반 영상 검사(전산화단층촬영/자기공명영상)를 시행한다. 제1형과 제2형에서는 일상적으로 필요하지 않지만 제3형에서는 그 시행을 권고하고 있다. 하지만 추적 관리의 시작, 검사 간격 및 CgA나 5-HIAA 등의 종양 표지자에 대하여 구체적인 언급이 없다.
림프절 전이가 없고 병변의 크기가 2 cm 이하이며 점막하층에 국한된 병변(병기 I)의 고분화 결장및 직장 신경내분비종양에서는 종양 절제 후 재발 위험도가 매우 낮으므로 내시경 또는 영상 검사 등의 추적 검사가 필요 없다. 병기 II 또는 병기 III의 경우 추적 검사는 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 1년 간격으로 시행할 것을 권고하며, 적어도 5년 이상의 장기 추적 관리를 권고하고 있다.
완전 절제 후 추적 검사에서 영상 검사는 흉부 엑스레이와 복부와 골반을 포함하는 단면 영상 검사(전산화단층촬영/자기공명영상)를 시행한다. 기능성 고분화 췌장 신경내분비종양에서는 혈중 CgA를 포함하여 각 종양이 분비하는 호르몬을 측정하는 것이 유용하다. 추적 관리의 목적에서 옥트레오타이드 스캔을 일상적으로 시행하지는 않지만 고분화 췌장 신경내분비종양이 완전 절제되었다고 판단되는 경우에 1년 간격으로 시행하고, 추적 관리 중 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우에 시행하는 것이 유용할 수 있다.
진행성 고분화 췌장 신경내분비종양의 영상 검사는 해당 종양 부위의 정기적인 단면 영상 검사 및 흉부 엑스레이를 시행한다. 소마토스타틴 유사물 치료를 받는 환자에서 혈중 CgA 평가 시 주의를 요하는 것은 그 약제 자체가 혈중 CgA를 낮출 수 있는데 이것이 종양의 감소보다 종양의 호르몬 분비 및 생성의 변화에 기인한다는 점이다. 따라서 소마토스타틴 유사물 치료를 받는 환자에서 추적 관리 중 혈중 CgA가 지속적으로 증가하는 소견은 종양의 진행 또는 종양의 호르몬 분비 조절의 실패를 시사한다.
유럽신경내분비종양학회 권고안은 2009년에 제시되어 소화기 신경내분비종양의 추적 관리의 지침을 2000년 WHO 분류 및 TNM 병기에 따라 권고하고 있다. 이 권고안은 북미신경내분비종양학회 권고안과는 달리 추적 간격과 추적 방법에 대하여 구체적으로 권고하고 있지만, 국제종합암네트워크 권고안과는 달리 그 권고 수준 및 문헌근거 수준에 대한 언급이 없다(표 8).
(표 8.) 소화기 신경내분비종양 추적 관리의 유럽신경내분비종양학회 권고안
산발성 인슐린종의 경우 근치적 절제 후 추적 관리를 시행하지 않는다.
제1형 위 신경내분비종양은 내시경 절제 후 매년 내시경 추적 검사를 시행한다. 한편 혈청 가스트린과 혈장 CgA의 평가는 예후에 영향을 미치지 못하고 추적 내시경 간격 조절에 영향을 미치지 못하므로, 이 종양 표지자들의 경우 일상적인 추적 관리로 권고하지 않는다. 직장 신경내분비종양은 단일성 병변으로 재발이 매우 드물어 내시경 근치적 절제 후 T1 병기 직장 카르시노이드종양은 추적 관리를 시행하지 않는다
종양의 크기가 1 cm 미만인 충수돌기 내분비종양의 경우 추적 관리를 일상적으로 시행하지 않는다. 점막하층, 고유근층, 장막하층 및 충수간막을 침범한 1-2 cm 크기의 충수돌기 내분비종양에서 추적 관리 필요성에서 이견을 보이며, 우측 반대장 절제술(right-sided hemicolectomy) 후 림프절 전이가 관찰되면 추적 관리가 필요하지만 림프절 전이가 없으면 일상적인 추적 관리가 필요 없다. 종양 표지자의 경우 2 cm 이하의 충수돌기 내분비종양의 추적 관리에 이용되지 않는다.
대부분 등급이 G1인 내분비종양으로 외과 절제 후 다음과 같은 추적 관리가 필요하다. 영상 검사는 수술 후 6개월에 초음파 또는 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 시행한다. 재발 소견이 관찰되지 않으면 다음 6개월 후에 다시 시행하여 음성이 나오면 1년 간격으로 영상 검사를 추적시행한다. 옥트레오타이드 스캔은 각 환자별 종양 성장 특징을 감안하여 2년 간격으로 시행할 수 있다. 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상에서 재발 소견이 보이지 않는 경우 옥트레오타이드 신티크래피 검사는 불필요하다. 영상 검사에서 종양이 관찰되는 환자에서만 CgA 검사를 시행하고, 6개월 간격으로 추적 평가한다.
G1 등급인 경우 절제 가능 내분비종양의 추적 관리와 동일하며, G2와 G3 등급에서 다음과 같은 추적 관리가 필요하다. 영상 검사는 수술 후 3개월에 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 시행한다. 재발 소견이 관찰되지 않으면 3개월 간격으로 지속적인 추적 검사가 필요하다. 옥트레오타이드 신티크래피는 수술 후 3개월에 시행하고 여기서 음성이면 12개월 간격으로 시행하며, 일반적인 영상 검사에서 새로운 병변이 관찰된 경우에도 시행한다. 최근에는 Ga-DOTA-DOC-양전자방출단층촬영 검사가 이를 대체하고 있다. 영상 검사에서 종양이 관찰되는 환자에서만 CgA 검사를 시행하고, 6개월 간격으로 추적 평가한다.
G1 등급은 절제 가능 내분비종양의 추적 관리와 유사하고 카르시노이드 증후군이 있으면 진단 당시 심초음파 검사를 시행하며, 진단 당시 심초음파 검사에서 양성이면 6개월 간격으로 시행하지만 음성이면 12개월 간격으로 시행한다. G2, G3 등급은 절제 가능 악성 내분비종양의 추적 관리와 유사하다.
Lubarsch O. Uber den primaren Krebs des ileum nebst Bemerkungen uber das gleichzeitige Vorkommen von Krebs and Tuberkulose. Virchows Arch 1888;3:280-317.
